01.生物合成学简介
合成生物学是一种利用基因工程、代谢工程和人工合成细胞等技术，设计和构建具有新功能的生物系统学科。它为解决生物技术、能源、环境等领域存在的问题提供新的解决方案和新的工具。同时，它在医药、环境保护、能源和食品等领域都具有广阔的应用前景。
以植物为底盘的合成生物学制造流程
02. 生物合成缓解香料困境
在过去，天然香精香料的来源主要是动物和植物。随着各国与动物保护有关的禁令相继发布，以及消费者对“零残忍”的要求不断提升，企业选择尽量避免采用动物性原料。而植物性原料受天气、地域等影响，质量和成本并不稳定；同时部分植物原料的获取需要时间的沉淀，其中一些植物已处于濒危状态，这些都成为了制香产业亟待解决的问题。为了应对上述问题，香精香料行业很早就开始探索取代天然原材料的方法，最初使用的便是化学合成方法，随着科技的发展，才将目光投向了生物合成。
生物合成香精香料有如下优势：①能再现一些不能自然提取的原料香味；②植物来源香料组成极其复杂，合成生物学方法可以剔除负面影响分子，提高品质；③香料分子在植物中往往含量比较低，通过合成生物学方法可以大量节省农业用地，降本增效，且更具可持续性；④合成生物学方法模仿了真实自然环境下的生化过程，能够生产许多化学工程无法合成的分子，且环境友好。
03. 香精香料市场及产业
中国是全球主要的香精香料生产国和消费国，在天然香精香料方面具有明显的资源优势。2018-2022年，随着中国经济的发展和国民生活水平的提高，我国香料香精需求和供给双向增长，在2022年市场规模达到560亿元。由于加香产品具有较强的消费属性，我国消费者口味多元化、对“绿色健康”、“纯天然”的认可度不断提升，中国香精香料行业有望在2027年突破900亿元市场规模。
（2）香精香料产业布局
香精香料产业链
近几年，全球香精香料行业巨头已开始布局合成生物技术。2019年，巴斯夫收购了荷兰生物技术企业Isobionics；同年与生物科技公司Conagen签署了合作协议，生产天然发酵香兰素。2021年，帝斯曼（DSM）收购美国生物技术公司Amyris的香精和香水业务。2022年，合成生物技术碳捕捉公司LanzaTech与香精香料巨头奇华顿达成了一项合作协议：双方将共同开发，利用合成生物技术碳捕捉，生产奇华顿产品组合中所使用的关键香氛成分。
我国的合成生物技术水平也走在世界前列，在天然产物香精香料领域也有相关进展，比如中科院大连化学物理研究所以酵母为细胞工厂，实现了香紫苏醇（龙涎香前体）高效生物合成，其产量达到20g/L；且其建立的分离纯化方法使得纯度能够达到99.8%。
04.天然香精香料核心成分——萜烯类化合物
萜烯类化合物是一类以不同数目异戊二烯单元为骨架的天然产物分子的总称，也是天然香精香料的核心成分，目前已经报道的萜类化合物超过55000余种。由于其繁多的种类和复杂的结构，萜类在药物、食品、化妆品以及生物能源等领域均具有重要的价值。如抗疟疾药物青蒿素，抗癌药物紫杉醇、紫苏醇，抗氧化物质角鲨烯、二氢槲皮素以及各类香料核心成分等均为萜烯类化合物。
目前，一些萜类产品已经通过微生物生物合成实现了规模化生产，如法尼烯、圆柚酮等，如图1所示。随着香精香料市场日益全球化，以合成生物学为指导的萜类生物合成显示出巨大的潜力和广阔的市场前景。
利用生物合成法生产的已商业化萜类香料产品
05.珍稀萜类香料的生物合成
（1）檀香精油的生物合成
天然檀香精油：传统提取方式是通过水蒸气蒸馏檀香木的芯材而获得的。天然檀香油主要由倍半萜烯醇组成，其中(Z)-α-檀香醇和(Z)-β-檀香醇占80 ~ 90%，通常认为这些檀香醇是檀香香气的主要贡献物质。
檀香精油用途：檀香或檀香油可用于医药、美容和芳香疗法，可以解决重大问题或疾病，如糖尿病、心血管问题、不同类型的感染、癌症，还有助于保持健康美丽的皮肤和平静的心态，在治疗老年痴呆症方面有很大的潜力
檀香精油的主要成分及其药学功能
檀香精油的市场规模：2022年檀香油行业市场规模达到了4.26亿元，近5年来复合增长率达到了11.17%；不同品类檀香油产品价格差异明显。2022年中国天然檀香油平均价格为2625万元/吨；合成檀香香料平均价格为11.21万元/吨，两者之间相差234倍。中国檀香油行业产销量整体呈现增长态势。
檀香烯与檀香醇的生物合成途径：生物合成研究揭示了一种常见的倍半萜合酶可以将金合欢基二磷酸(FPP)转化为α-和β-檀香烯、反式β-香柠檬烯、(Z)-β-檀香烯和(Z)-β-金合欢烯。通过P450单加氧酶对α-和β-檀香烯进行化学选择性羟基化，可形成檀香的芳香倍半萜醇，见下图
檀香精油的生物合成
（2）玫瑰精油的生物合成
玫瑰精油带有浓郁、芬芬、柔和的香味，价格极为昂贵，素有“液体黄金”之美誉，其香味的基本成分是单萜化合物，包括香茅醇、香叶醇和橙皮醇。
玫瑰精油的功效：玫瑰精油具有镇静、抗焦虑、有助于睡眠等功效，常用于食品添加剂、高级化妆品、医用等。国际上常用于提取玫瑰精油的种类有大马士革玫瑰、白蔷薇、法国蔷薇、百叶蔷薇等。
玫瑰精油的市场及价格：根据相关数据显示，2021年中国植物精油行业产量为2.83吨，同比增长11.42%。采用传统植提方式，每蒸馏提炼1公斤玫瑰精油需3000 ~ 5000公斤玫瑰花瓣，新鲜花瓣以25元/kg计算，1公斤玫瑰精油的花瓣成本就是6 ~10万元。大马士革和法国玫瑰精油，价格约12 ~ 20万元/kg不等。采用生物合成玫瑰精油将大大提高产量和效率，降低生产成本。
玫瑰精油的生物合成：玫瑰精油的生物合成途径见下图
玫瑰油酵母生物合成途径
玫瑰酵母合成产物与大马士革玫瑰精油的GC-MS分析
通过发酵生产的方式，提高香茅醇的产量，这是玫瑰精油的重要组成部分之一。将香叶醇和橙花醇的生物合成模块整合到同一底盘细菌中，创建同时生产这三种主要成分的“玫瑰酵母”菌株。这个菌株的组分比例接近于天然大马士革玫瑰精油中的成分比例，见图5。通过生物合成玫瑰精油，预计未来综合成本将节约50% ~ 80%。
天然香原料的生物合成是大势所趋，毅博生物把握常州生物合成产业发展机遇，计划在常州市设立“高端香料生物合成研究所”，通过合成生物学方法获得性价比高的各类香原料，以期实现香精香料的低成本、稳定和可持续发展。
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[4] Wang, Yuchen; Wen, Mengliang; Li, Minggang; et al. Progress in biosynthesis of santalene and santalol (Article) [J]. Shengwu Gongcheng Xuebao/Chinese Journal of Biotechnology, 2018,34(6):862-875.
作者简介
黄 龙 博士
常州毅博生物科技有限公司 董事长
日本大阪市立大学食品营养科学专业工学博士，曾在世界卫生组织(WHO)和联合国环境规划署(UNEP)担任调研员、在丹尼斯克(Danisco)、帝斯曼(Royal DSM)多年从事生物高分子学、创新药剂学的基础研究， 以及酶制剂、菌种等的应用研究。兼任华东理工大学生物工程学院硕士生导师及浙江农林大学暨阳学院特聘教授，在相关国内外学术杂志上曾发表有40余篇以上以中、英、日三种语言撰写的高影响因子的论文，主持及参与编撰《特医食品的开《精准营养与长寿医学产业》等5 部中、英、日三种语言的学术专著。秉发与精益制造》、(承多年国内外的研究、开发、管理经验，勇于创新，富有激情，善于率领团队充分利用内外资源，完成独创技术的产业化项目。